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撰文 | 英成

责编 | 翊竑

食管鳞癌的发病率在不同地区间差异巨大【1】 ，过去认为不同地区间的生活习惯特征及环境因素差异可能是食管鳞癌的相关风险因素【2】 ，但这些因素均不足以解释食管鳞癌的发病率差异【3】 ，亟需探索其背后的机制及原因。

2021年10月18日，英国Wellcome Sanger Institute的Michael R. Stratton教授研究组在Nature Genetics上发表题为Mutational signatures in esophageal squamous cell carcinoma from eight countries with varying incidence的研究论文，基于来自8个国家的552例大队列食管鳞癌患者的血液样本，采用全基因组测序系统揭示了食管鳞癌的突变谱。结果表明，食管鳞癌突变谱在多个国家中较为相似。有趣的是，虽然吸烟、酒精等危险因素表现出特异的突变指纹，但对整体突变负荷影响较小。相反，作者发现APOBEC相关突变约占整体突变负荷的四分之一，可能是食管鳞癌发生发展的潜在重要因素。

在这项研究中，研究者采集了来自巴西、中国、伊朗、日本、肯尼亚、马拉维、坦桑尼亚、英国的552例食管鳞癌患者的血液样本，并利用全基因组测序全面表征其突变谱。整体上来说，突变负荷存在一定异质性，其中单碱基突变（single-base substitution，SBS）范围为1191至62240（中位：10709），双碱基突变（doublet-base substitutions，DBS）范围为2至260（中位：35），插入/缺失（indel, ID）突变范围为27至64358（中位：753）。重要的是，排除超突变等离群值后，不同国家之间的突变特征差异较小。

研究者进一步利用SigProfilerExtractor算法提取了de novo突变指纹，其中大部分可在Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) 【4】 中找到参考。有趣的是，6条COSMIC参考指纹可解释>80%的食管鳞癌突变负荷（包括SBS1、SBS2、SBS5、SBS13、SBS18、SBS40）。其中，SBS2和SBS13可能与APOBEC胞嘧啶脱氨酶家族活性有关，并存在于大多数样本中（88%和91%），且约占整体突变负荷的25%，表明APOBEC可能与食管鳞癌的发生发展密切相关。研究者深入探索了APOBEC相关突变是否是克隆性的，发现APOBEC更常见于亚克隆。

为了探索食管鳞癌的驱动突变，研究者共鉴定了38个基因，包括已知的食管鳞癌驱动程序（例如TP53、CDKN2A、PIK3CA、NFE2L2、NOTCH1）。其中，最常见的突变基因是TP53（占比91%）。在饮酒者及对照的TP53精细分析表明，饮酒与SBS16特征谱的突变富集有关。研究者进一步探索了突变负荷和已知食管鳞癌风险因素的关联。回归分析表明，吸烟与DBS2、ID3和de novo单碱基突变SBS288I有关，饮酒和SBS16 和 ID11相关。研究者进一步分析了APOBEC和食管鳞癌风险因素之间的关联。结果表明，常见风险因素如吸烟、酒精等与APOBEC无显著关联。此外，研究者还分析了食管鳞癌和胚系突变的关联，发现APOBEC3区域的30-kb缺失、酒精代谢酶ALDH2胚系突变、BRCA2胚系突变有一定相关性。

综上，这项工作基于大样本、多队列的全基因组测序，相对全面地覆盖了不同发病率、不同危险因素偏好的食管鳞癌人群，揭示了APOBEC 驱动突变是大多数食管鳞癌发生发展的重要因素。重要的是，这项工作表明，不同地区间的食管鳞癌发病率差异不能被吸烟饮酒等危险因素相关的基因突变所解释，而APOBEC的突变情况才是关键因素。

图1. 本研究技术路线

图2. 食管鳞癌驱动基因的突变谱

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00928-6

制版人：十一

参考文献

[1] Arnold M, Soerjomataram I, Ferlay J, Forman D. Global incidence of oesophageal cancer by histological subtype in 2012. Gut. 2015;64(3):381-387. doi:10.1136/gutjnl-2014-308124

[2] Abnet CC, Arnold M, Wei WQ. Epidemiology of Esophageal Squamous Cell Carcinoma [published correction appears in Gastroenterology. 2018 Oct;155(4):1281]. Gastroenterology. 2018;154(2):360-373. doi:10.1053/j.gastro.2017.08.023

[3] Murphy G, McCormack V, Abedi-Ardekani B, et al. International cancer seminars: a focus on esophageal squamous cell carcinoma. Ann Oncol. 2017;28(9):2086-2093. doi:10.1093/annonc/mdx279

[4] Tate JG, Bamford S, Jubb HC, et al. COSMIC: the Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D941-D947. doi:10.1093/nar/gky1015

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